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Repères pour comprendre
Prescription en pratique
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Repères pour comprendre



La prescription d’un médicament chez une femme qui allaite pose la question de savoir si le médicament peut avoir un effet nocif pour l’enfant. Répondre à cette question revient à comprendre ce qui détermine le passage du médicament dans le lait, puis son devenir dans l’organisme de l’enfant.



©Marie Thirion pour SAM

« Pour la majorité des médicaments administrés oralement, l’enfant allaité recevra au maximum 1 % de la dose ingérée par sa mère. » (Thomas Hale)
Contrairement à ce que l’on pense parfois, l’enfant allaité reçoit donc très peu de la dose de médicament prise par sa mère.
Si la dose reçue est généralement si faible, c’est parce qu’avant d’atteindre le lait puis le sang de l’enfant, le médicament suit un long cheminement au cours duquel il rencontre plusieurs « barrières ».
In fine, de nombreux médicaments peuvent être administrés à la mère sans risque pour l’enfant, du fait d’un faible passage dans le lait et dans le sang de l’enfant.
Il y a cependant des exceptions à cette règle, et la prescription doit donc toujours être scrupuleusement réfléchie.



Les étapes jusqu’au passage d’un médicament dans le lait

Chaque étape peut intervenir pour moduler la dose de médicament qui passera dans le lait et sera ingérée par l’enfant allaité.


1. Absorption gastro-intestinale

Pris par voie orale, le médicament passe dans le tube digestif de la mère.
Il y est alors absorbé en plus ou moins grande quantité.
Certains médicaments ont une action strictement locale dans le tube digestif et ne passent pas dans la circulation sanguine. S’il n’y en a pas dans le sang de la mère, il ne peut y en avoir dans le lait : ils sont donc toujours inoffensifs pour l’enfant.


2. Passage et transformation dans le foie

Les médicaments absorbés par le tube digestif passent dans la circulation mésentérique puis atteignent le foie.
Le foie les laisse passer tels quels et/ou les transforme en un ou plusieurs métabolites. Ces métabolites sont tantôt actifs, tantôt inactifs. L’activité pharmacologique et la durée de vie des métabolites actifs sont parfois différentes de celles du médicament initialement ingéré.


3. Arrivée dans la circulation générale et distribution dans l'organisme

Après la traversée du foie, le médicament et ses éventuels métabolites passent dans la circulation générale. Dans le sang, une partie se lie aux protéines plasmatiques (ou sur les globules rouges) et l’autre reste libre. La forme libre se distribue ensuite dans les tissus et fluides de l’organisme. Le paramètre pharmacocinétique rendant compte de cette distribution est le volume de distribution.
À ce stade du cheminement du médicament, les facteurs qui influencent le passage dans le lait sont :
- le niveau des concentrations atteintes dans le plasma (pics sériques) ;
- le degré de fixation sur les protéines plasmatiques ;
- le volume de distribution.
Plus la concentration plasmatique du médicament est basse, moins son passage dans le lait sera important
La fraction du médicament fixée sur les protéines plasmatiques ne peut pas passer dans le lait : les médicaments dont la fixation protéique est forte (supérieure ou égale à 80-90 %) ne passeront donc qu’en faible quantité dans le lait. C’est le cas, par exemple, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (fixation protéique de 99 %), du Deroxat® (fixation protéique de 95 %) et de l’Avlocardyl® (fixation protéique de 90 %).

Plus le volume de distribution du médicament est faible, plus son passage dans le lait sera important.


4. Elimination de l’organisme (par voie rénale et/ou hépatique)

Elle s’effectue à vitesse variable selon les médicaments.
Pour un médicament donné, elle se mesure par la demi-vie (T 1/2), qui correspond au temps nécessaire pour que la concentration plasmatique du médicament diminue de 50 %.
On considère qu’un médicament est complètement éliminé au bout de cinq demi-vies.

Les substances ayant une demi-vie courte, à élimination rapide, sont moins susceptibles de s’accumuler dans le lait que celles qui ont une demi-vie longue.


5. Diffusion dans le lait

La forme libre du médicament et de ses éventuels métabolites arrive par la circulation générale au contact du tissu glandulaire du sein. Elle peut alors passer dans le lait en traversant la paroi des vaisseaux capillaires et la membrane des cellules des alvéoles mammaires. Le passage s’effectue selon un mécanisme de transport actif, ou, beaucoup plus souvent, par un mécanisme de diffusion passive.

En cas de diffusion passive, l’ampleur du transfert dépend en premier lieu des caractéristiques physico-chimiques du médicament ; les paramètres qui interviennent sont :
- le poids moléculaire : plus il est élevé, moins la substance passe dans le lait ;
- le degré d’ionisation au pH sanguin : plus une substance est ionisée, plus elle est hydrosoluble et moins elle passe dans le lait ;
- la liposolubilité : plus une substance est liposoluble, plus elle passe dans le lait.
La diffusion des médicaments dans le lait dépend aussi :
- de la perméabilité des alvéoles mammaires : la perméabilité est maximale lorsque les jonctions alvéolaires intercellulaires sont ouvertes, comme pendant la phase de sécrétion du colostrum, lors du sevrage, en cas d’engorgement ou de mastite;
- de la concentration lactée en lipides et en protéines.
Le saviez-vous ?
Lorsqu’un médicament diffuse dans le lait, il y atteint une concentration maximale, appelée le « pic lacté ». Il en est ensuite éliminé progressivement par diffusion passive vers le plasma à travers les membranes.




Les facteurs qui conditionnent le devenir du médicament chez l’enfant

Lorsqu’un médicament passe dans le lait et est ingéré par l’enfant, il suit un cheminement identique à celui qu’il a suivi chez la mère : résorption gastro-intestinale, passage dans le foie avec éventuelle transformation, passage dans la circulation générale et distribution dans l’organisme, métabolisation et élimination par voie hépatique et/ou rénale. Son devenir dans l’organisme est toutefois différent, car les fonctions physiologiques dont il dépend sont en cours de maturation.

L’absorption gastro-intestinale n’est pas la même que chez l’adulte :
- la surface du tube digestif est augmentée ;
- la vidange gastrique est ralentie et le péristaltisme intestinal irrégulier ;
- l’acidité gastrique est diminuée.
La liaison des principes actifs aux protéines plasmatiques est moins importante.
Ce phénomène est parfois accru par l’existence d’une forte concentration plasmatique de bilirubine non conjuguée, se comportant comme un substrat compétitif capable de « défixer » le médicament.

Les capacités d’élimination sont réduites :
- de nombreuses activités enzymatiques responsables de la métabolisation hépatique des médicaments sont encore immatures ;
- la maturation des fonctions glomérulaire et tubulaire impliquées dans l’élimination rénale des médicaments n’est achevée que vers l’âge de 6-8 mois ;
- l’activité élevée de la bêtaglucoronidase peut être responsable d’une déconjugaison des médicaments éliminés par voie biliaire, conduisant à leur réabsorption digestive (cycle entéro-hépatique du nouveau-né).



Les paramètres permettant d’estimer l’exposition de l’enfant au médicament

1. Rapport lait/plasma (rapport L/P)

- Modes de calcul
Le rapport L/P d’un médicament correspond au rapport entre la concentration dans le lait et la concentration plasmatique mesurées au même moment. Il peut aussi être calculé d’après les caractéristiques physico-chimiques du médicament (pKa) et l’évolution dans le temps de ses concentrations dans le lait et le plasma (rapport de l’aire sous la courbe des concentrations dans les deux milieux). Ce second mode de calcul aboutit à un résultat plus juste car il prend en compte la variabilité dans le temps des concentrations plasmatiques et lactées du médicament.


- Interprétation
Le rapport L/P donne un ordre de grandeur du passage des médicaments dans le lait, mais son interprétation doit se faire en fonction du taux sérique, de la fixation protéique et de la demi-vie chez la mère, et, si possible, de la demi-vie chez l’enfant. En effet, si un rapport L/P supérieur à 1 signifie que le médicament a tendance à se concentrer dans le lait, cela ne signifie pas pour autant que l’enfant est exposé à une quantité importante de médicament :
- le taux lacté peut être faible en dépit d’un rapport L/P élevé si la concentration sérique maternelle du médicament est basse ou si sa demi-vie d’élimination est courte ;
- à l’inverse, l’accumulation dans le lait peut être importante si la demi-vie du médicament est longue.

2. Dose théorique quotidienne reçue par l’enfant

- Modes de calcul
La dose théorique quotidienne reçue par l’enfant se calcule à l’aide des formules suivantes :

Dose théorique quotidienne reçue par l’enfant (mg/kg/j) = concentration moyenne dans le lait (mg/l) x volume de lait consommé (l)

Concentration moyenne dans le lait (mg/l) = rapport L/P x concentration moyenne dans le plasma maternel (mg/l)

Concentration plasmatique maternelle moyenne (mg/l) = dose quotidienne ingérée (mg/kg/j) x biodisponibilité orale (%) / clairance (ml/kg/min) x 1,44

Le volume de lait consommé, bien que très variable selon les couples mère-enfant, est en général estimé à 120 ml/kg/jour, parfois à 200 ml/kg/jour. L’estimation de 200 ml/kg/jour permet de calculer une dose théorique reçue par l’enfant maximale et de « sécuriser » ainsi les données. Dans le même objectif, on peut utiliser pour le calcul les concentrations plasmatique et lactée maximales à la place des concentrations moyennes.


- Interprétation
La dose théorique quotidienne de médicament reçue par l’enfant se compare à la dose habituellement utilisée en thérapeutique pédiatrique lorsque celle-ci existe, ou, à défaut, est exprimée en pourcentage de la dose thérapeutique de l’adulte (« Relative Infant Dose » dans la littérature anglo-saxonne).

On estime que lorsque la dose théorique de médicament reçue par l’enfant se situe à moins de 10 % de la dose thérapeutique utilisée chez l’adulte, le médicament n’a pas d’effets cliniques chez l’enfant et ne comporte donc aucun danger.
Cette interprétation n’est bien sûr valable que pour les médicaments dont les effets sont liés à la dose reçue !


3. Index d’Exposition médicamenteux

- Mode de calcul
L’index d’exposition (EI) est un paramètre d’introduction récente, proposé par le « Mother Risk Program » canadien.
Son calcul tient compte de la clairance du médicament et du rapport L/P.
Il est exprimé en pourcentage de la dose thérapeutique infantile.


- Interprétation
L’EI est considéré comme faible lorsqu’il est inférieur à 10 %.


4. Dosages médicamenteux dans le lait

En France, ces dosages ne sont actuellement pas réalisés en routine,
en raison :
- de conditions de prélèvement du lait souvent difficiles à obtenir (horaire de recueil du lait tenant compte de la cinétique supposée du médicament, nécessité d’un nombre suffisant d’échantillons de lait et de plasma) ;
- du petit nombre de laboratoires pouvant les réaliser ;
- des difficultés de dosage liées aux particularités biologiques du lait et du manque de sensibilité des méthodes utilisées pour détecter de très petites quantités de médicament dans le lait ;
- de leur coût.
Leurs déterminations paraissent pourtant d’un grand intérêt pour mieux approcher la dose de médicament réellement reçue par l’enfant via le lait.


Auteurs : Dr Marie Thirion et Dr Carole Fredoueil
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